写意报告 | 贾继东：乙肝药物治疗，注定是一场长期战斗

本文根据首都医科大学附属北京友谊医院主任医师，中华医学会肝病学分会前主任委员，亚太肝病学会、国际肝病学会前主席贾继东教授在同写意第109期论坛“第一届陕西国际肝病药物创新前沿峰会—暨第二届肝病治疗新靶点新策略研讨会”的报告《乙肝药物治疗的现状与展望》整理而成，并经本人确认。

贾继东教授在会议现场作报告

一根细小的红线，至今也无法“斩断”

目前全球乙肝流行率仍处于较高水平（图1），大概有3.5%的人呈乙肝表面抗原阳性，其中亚太地区的患病率最高，有6.2%，占世界总患病人口的一半。而在亚太地区里，中国处于较高的水平。

全球乙肝流行病学情况

乙肝表面抗原最早由Baruch S. Blumberg发现，其中也有最近的诺奖得主Harvey J. Alter的贡献。他们使用了一项非常经典但很简单的免疫扩散技术，阴差阳错的从受检人群血液样本中发现了一根细小的红线（图2），经过许多曲折，最后证明那就是乙肝病毒的表面抗原和抗体结合的沉淀线。这条红线所代表的乙型肝炎病毒，比丙型肝炎治疗更困难。丙型肝炎在1989年被发现，现在已经有了治愈的手段，但乙型肝炎自1960年代中期被发现代初这只是改进而

乙肝病毒表面抗原

更大的转折发生在1998年，第一个口服乙肝治疗药物拉米夫定上市，初步改善了乙肝治疗的临床困境。可不幸的是，该药虽然有很好的疗效和较小的副作用，但患者很容易出现耐药。用药1年的患者里，可有近20%出现耐药；用药3~5年的，这一概率更是高达60%～70%。

虽然拉米夫定与2002年上市的阿德福韦酯联用后，可部分克服耐药问题，但疗效仍无法与后来的恩替卡韦和替诺福韦酯相提并论。到了2016年丙酚替诺福韦的出现，乙肝治疗走到了今天的徘徊期期。从原来的无计可施，到上述药物的出现，这确实改变了部分慢性乙肝患者的临床结局，但是多大数慢性乙肝患者需要长期用药，仍然无法实现临床治愈。

这注定是一场长期战斗

慢性乙肝的治疗可分为短期目标、中期目标和长期目标。短期目标是改善生化和病毒学指标，包括转氨酶恢复正常、HBV DNA转阴，以及 HBeAg血清学转换，即俗称的“大三阳”转成“小三阳”；中期目标则纳入组织学的改善，包括组织坏死与纤维化的减轻。大部分的疾病改善目标都可以实现。

市面上已经有很好的抗病毒药物，患者在经过治疗后，病毒DNA水平能降得非常低，甚至用12 IU的PCR检测技术也检测不到，而组织学的改善也有了很大进步。但要实现HBsAg的清除，即临床治愈，就比较困难，多数药物至今也未能突破有效率10%这一瓶颈（图3）。而这既是实现乙型肝炎治疗长期目标的关键工作，包括如何减轻患者肝纤维化和肝硬化程度，减少肝细胞癌的发生，降低病死率，改善生活质量；也是当前的未竟需求和治疗要点。

慢性乙型肝炎的治疗现状

总之，现有的治疗策略主要分为两类，一种是固定疗程的干扰素治疗，它一定程度抑制患者的HBVDNA，使转氨酶基本恢复正常。部分患者的HBeAg得到转换，但只有很少一部分可以HBsAg转阴；但如果患者的疾病进展在疗程中得不到有效控制，就只能更换治疗方案。另一种就像对高血压、糖尿病患者通过长期用药控制血压、血糖从而预防和减少心脑血管和肾脏并发症一样，通过长期使用核苷类似物控制乙肝病毒，减少肝硬化和肝癌的发生率；这种疗法虽然可以有效HBVDNA的表达，但很难使HBeAg以及HBsAg转阴或血清学转换，而且绝大部分患者需要长期甚至终生用药。

中国消除乙肝临床研究平台 CR-HepB的资料显示，在现有的乙肝治疗人群中，90%选择了口服核苷类似物，只有10%左右使用了干扰素。虽然使用了口服核苷类似物的患者得到了很好的疗效，但有很多人仍希望停药；许多医生也认为，乙肝是传染性疾病不是遗传性疾病，不应该终身用药。

何时为止？

停药，对于HBeAg阳性的慢性乙肝患者而言，根据随访时间的长短不同，停药后有23%~90%的复发风险；对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者而言，根据患者情况，最低的复发风险有18%，最高能达到100%。这就面临应该依据哪些指标的改善才可以给患者停药的问题。

传统的检测指标有HBVDNA检测、转氨酶检测、HBeAg检测，但要依靠这些指标来判断能否停药比较困难。现在市面上有了新型的标志物检测手段，包括HBsAg定量、乙肝核心相关抗原定量（HBcrAg）、核心抗体定量以及前基因组 pgHBVRNA测定等，理论上这些指标越低，乙肝的复发率就越低。但可惜的是，其中没有一个指标是能用来准确判断究竟能否停药后不复发。所以，医生们仍面临“To be or Not to be”，也就是停还是不停的问题。这需要医生们给病人们做好解答与安抚工作，根据病人的意愿以及病人的各项指标情况来综合考虑。如此看来，临床医学确实并不完全是科学，因为它也是一种艺术。

或许是遥遥无期

慢性乙型肝炎有很多问题仍无法解决。在cccDNA的抑制上，还没有很好的办法；其次，患者停药后复发率高，部分患者即使接受了长期治疗，也只能降低而不是完全消除肝癌的发生风险。除此之外，长期用药带来的药物安全隐患，以及HBsAg转阴率低等方面，都是需要考虑的因素。

所以，虽然现在的治疗药物很便宜，使用很方便，但尚有很多患者在病情得到控制后，抱有很大的心理障碍，觉得自己仍是病人。这虽然可以通过社会人文关怀来缓解，但归根结底，还是要解决疾病治愈的问题，这也是最大的未被满足的需求。

现有药物对HBsAg的转阴率很低。从国外的研究来看（图4），实线是恩替卡韦，虚线是恩替卡韦与替诺福韦联用，患者两年表面抗原下降的平均幅度大概1个log。这已经是最强的两个药物联用的效果。

而对于HBeAg阳性以及阴性的患者而言（图5），核苷类似物和干扰素对HBsAg的抑制效果也并不理想，一年降幅大概1个log，而且核苷类似物的效果较干扰素还要差一些。

接受恩替卡韦或者恩替卡韦与替诺福韦联用的患者，两年HBsAg的变化情况

PEG-IFN与核苷类似物（恩替卡韦）对HBsAg 血清学的改变

从荟萃分析（图6 A）结果来看，使用干扰素的患者仅有3.46%出现了HBsAg转阴，而使用核苷类似物的患者里，这一数据只有0.27%。若将两个药物联用，治疗效果会有一定提升，但实际上与干扰素单药相比差别不大。即使是特殊优势治疗人群（图6 B），药物治疗的转阴率也很难突破10%的瓶颈。

现有治疗方案对HBsAg转阴率影响的荟萃分析结果

很难实现患者HBsAg转阴的一个原因，就是乙肝病毒的cccDNA半衰期非常长。根据孙剑教授最新的研究结果，cccDNA的半衰期可能长达6-12周，再此之前还有人认为可能长达1年或更长。对此，病人不得不面对长期治疗。

未到终局，焉知生死

从1965年发现乙肝病毒表面抗原以来（图7），科学家们在不断探索与之对抗的方法，其中乙肝疫苗的出现是最伟大的成就，它使乙肝患者的增量变小。以中国为例，15岁以下携带乙肝表面抗原的患者占比已经低于1%，5岁以下的数据已低于0.3%。现在HBsAg阳性者在普通人群当中总占比为6%左右，相较原来的10%已经下降了4个百分点左右。这4个百分点乘以十几亿人口，那就是几千万人，效果已经非常理想。

乙肝治疗的历史进程

在乙肝的治疗上，世界卫生组织有一个宏观的目标，就是到了2030年，要在全球范围内消除乙型病毒性肝炎的公共卫生威胁。这个时间点正在步步逼近，想实现这个目标，还需要开发更多新药。

现有药物已经能把HBVDNA抑制住，下一步就要把病毒抗原的载量抑制下来，再通过调节免疫水平使机体恢复，使表面抗原得到清除，然后再进一步清除cccDNA。

正在开发的新药有很多，甚至有让人些眼花缭乱。我们不知道哪个会成功，但是我们知道总有一个会成功；我们也不知道哪一天会成功，但是我们知道总有一天会成功。